线上课堂| 重症康复系列——高压氧在增强癌症放射敏感性中的作用

高压氧（HBO）在增强癌症放射敏感性中的作用

关于氧张力和辐射对人体的影响之间关系的研究可以追溯到1910年(Dische 1983)。人们早就认识到，缺氧影响细胞和组织对辐射的反应。对此的生物学证据是在20世纪50年代收集的，高压氧治疗被Churchill D等人引入放射治疗。这个团队开发的技术将压力从4ata降低到3ata，并且避免了全身麻醉，使得这项技术更加简单。

缺氧在肿瘤中的作用：恶性肿瘤常出现缺氧现象。贫血在癌症人群中很常见，并被怀疑是瘤内缺氧的原因。Thomlinson和Gray(1955)研究表明，某些肿瘤的束状结构可以用氧的扩散梯度来解释。肿瘤细胞在离单个血管一定距离时死亡，新近死亡的细胞与可存活脐带的外缘相邻，而已死亡的细胞与可存活脐带的外缘相邻较远。测量组织学切片，显示类似于计算的氧扩散距离。假定坏死附近的一或两层细胞层含有缺氧但存活的细胞，因此具有抗辐射能力。据报道，肿瘤内的氧张力低至8mmHg。当肿瘤增大时，它会下降到更低的值，在肿瘤坏死中心可能降为零。缺氧会增加癌症对放射治疗的抵抗力。当氧张力为0时，有效的辐射量是正常氧张力的三倍。

恶性肿瘤常出现缺氧现象，各种应对癌症缺氧的方法包括：

1.对总辐射剂量的分割，以缩小肿瘤，并使肿瘤细胞在放疗期间重新充氧。

2.氧化，这通常是HBO在2~ 3 ATA来实现。如果常压呼吸100%的氧气是有效的。携带氧气的溶液也被用于改善肿瘤的氧合。

3.血红蛋白携氧能力的改变。

4.低氧细胞增敏剂:甲硝唑和米索硝唑。这些物质代替氧，并像氧一样作用于自由基。它们杀死在照射下存活的缺氧细胞。

5.对放射肿瘤学家来说，纠正贫血可能是一种有价值的策略，以改善肿瘤缺氧，提高对放射治疗的反应和生存率。

高压氧治疗作为放疗的辅助手段的理论基础是：

1.许多肿瘤中大量的增殖细胞处于严重缺氧或缺氧状态。

2.这种细胞的生殖完整性比氧合到正常生理水平的细胞更能抵抗辐射损伤。

3.丧失繁殖能力的细胞越多，治愈或缓解的机会就越大。

Glassburn等人(1977)指出:尚未明确证明高压氧下放射治疗优于分离良好、精心设计的常规放射治疗，特别是在早期疾病中，良好控制的研究仍然是必要的。进行这样的试验是值得的，特别是头颈部肿瘤，这是最有希望进行研究的肿瘤部位，即使存活率提高5%到10%，也意味着挽救了许多生命。俄罗斯调查人员对HBO在放射治疗中的作用更感兴趣。Sergeev等人(1977)总结道:在放射治疗中使用高压氧可以增加肿瘤损伤率并降低复发率。在高压氧治疗下，远处转移的比例没有增加。

为了证明高压氧在提高肿瘤的放射敏感性方面的有效性，必须证明它提高了治疗比例或治疗效果。辐射治疗率是指在相同生理条件下，相同剂量的辐射对肿瘤造成的损伤与正常组织的损伤之间的关系。如果肿瘤的氧增强比(OER)超过正常水平，特定剂量放疗的治疗比将通过高压氧治疗增加组织。这在小肿瘤很容易实现，但在大肿瘤是困难的，因为HBO产生血管收缩。在报告使用HBO、全身辐射增敏剂和全身热疗的治疗数据时，应使用“放射治疗比”一词。如果局部热疗应用于肿瘤，以增加高压氧治疗的局部有效性，应使用术语辐射效应。

肿瘤内的缺氧可能是由于肿瘤间质压力升高所致，而间质压力升高是肿瘤生物学的基本特征，由于肿瘤间质压力分布不均，限制了放疗或药物治疗肿瘤的效果。在某些肿瘤中，肿瘤压力也与转移潜力增加和预后不良有关。实体肿瘤的压力升高是多因素的，已知的原因包括肿瘤血管的高渗透性扭曲、瘤内淋巴管缺乏功能、肿瘤微环境异常和增生肿瘤细胞所施加的压力(Ariffi n et al. 2018)。这种压力的降低可以增强许多疗法的吸收和均匀分布。已被证明可以降低肿瘤压力的药物包括抗血管生成治疗、血管扩张性药物、抗淋巴源性治疗和蛋白水解酶。降低肿瘤压力的物理手段包括放疗、HBO和体温过高或过低。另一个需要考虑的因素是放疗后组织灌注的增加。放射生物学家和肿瘤学家对低氧细胞在临床放射治疗中的重要性存在争议。动物体内的低氧肿瘤细胞确实损害了动物肿瘤的辐射反应，但每一次辐射后灌注增加，再氧化后缺氧细胞是否会持续存在仍是一个问题。利用生物可再生标记正向标记实体肿瘤内活的低氧细胞的区域，并预测肿瘤的辐射耐药性现在是可能的。几个缺氧的生物标志物已经被鉴定出来，并且它们在肿瘤内的选择性结合已经通过侵袭性和非侵袭性分析进行了测量(Jain 2014)。

HBO放射增敏效应的实验研究：多种不同的治疗方案研究了100%常压氧对小鼠乳腺癌的辐射敏感性，表明氧在肿瘤的治疗中发挥重要作用，因为缺氧可能会限制放疗的效果。Brizel等人(1997)评估了暴露于辐射外加HBO、烟酰胺、碳原、碳原/烟酰胺或HBO/烟酰胺。后的肿瘤生长情况，以及预处理肿瘤氧化和生长时间之间的关系。动物被随机分配到七个放射治疗组:假照射或辐照加室内空气、HBO (100% O2 /3 ATA)、烟酰胺、碳原、碳原/烟酰胺或HBO/烟酰胺。肿瘤接受20戈瑞的单次剂量。HBO、HBO/烟酰胺和碳原/烟酰胺的辐照增加了相对于室内空气的生长时间。HBO明显比碳原/烟酰胺更有效。这些结果表明HBO可能通过除克服氧效应之外的其他机制来改善辐射反应。

HBO作为辐射增敏剂的临床研究：HBO的早期研究,HBO辅助放射治疗宫颈(阶段III和IV)，表明HBO可能提高患者的生存(1965)。Watson等(1978)报道了英国医学研究委员会(MRC)对晚期宫颈癌进行HBO放射治疗的随机临床试验结果。联合全国的四个放射治疗中心共提供了320例病例。高压氧治疗提高了肿瘤的局部控制，延长了患者的生存期。55岁以下II期患者受益最大，治疗比例有真正的改善。在1971年至1980年期间，对IIb期和III期子宫颈癌进行了HBO放疗的随机对照试验(Dische et al. 1999）高压氧治疗对采用两种分级放疗治疗的IIb期和III期宫颈癌患者没有任何好处。这个问题仍然有争议。目前，作为宫颈癌放疗的辅助手段，在对MRC试验患者的回顾性分析中，输血和高压氧治疗贫血患者(血红蛋白低于10g %)的局部肿瘤控制优于空气治疗(Dische 1983)。自20世纪70年代以来，对头颈癌进行的HBO试验表明，HBO改善了接受放疗的头颈癌患者的局部控制率和生存率。McEwen(1978)从控制试验的结果得出结论HBO +放疗的影响281年例鳞状细胞肿瘤病人治疗大分数放疗(3600拉德在六个分数),HBO组存活率为24.6%与12.4%相比空气组。

恶性黑色素瘤Sealy et al.(1974)用大量钴和HBO治疗了22例恶性黑色素瘤患者。一半的病变对治疗反应良好，包括转移。作者认为在恶性黑素瘤的治疗中，放射治疗，可能结合高压氧治疗，应该得到更多的考虑。在一项针对胶质母细胞瘤细胞的研究中，将1.3 ATA暴露于HBO，然后用2 Gy光子照射，HBO逆转了辐射诱导的肿瘤细胞流动性的增加(Buhler et al. 2015)。9例恶性胶质瘤放疗联合高压氧治疗的结果与12例无高压氧治疗的结果进行比较(Kohshi et al. 1996)，这是第一次对照的初步研究，报告在人类接触HBO之后所有接受此治疗的患者肿瘤消退均超过50%，其中4例肿瘤完全消失。在12名未进行高压氧治疗的患者中，只有4名患者的肿瘤大小减小，并且12名患者在36个月内全部死亡。这种新的治疗方案似乎是恶性胶质瘤的一种有效的放疗形式。为了准确评估高级别胶质瘤和其他癌症患者在HBO治疗后立即进行放疗是否有益，需要进行进一步的前瞻性研究。已有多项研究报道，高压氧治疗后立即放疗对高级别胶质瘤患者是安全的，似乎是有效的(Ogawa et al. 2015)。

高压氧治疗被认为是对抗肿瘤缺氧、提高肿瘤放疗效果的最有效方法。这种方法已被证明只对某些类型的癌症有效。近年来，在高压氧治疗后立即进行放射治疗已成为一种极具吸引力的治疗癌症缺氧的方法。

高压氧联合放射治疗的优点是：

1.高压氧也是一种有效的治疗辐射引起的正常组织坏死。头颈部肿瘤放射治疗后进行HBO抢先治疗，可预防晚期放射组织损伤的发生(Wood和Bennett 2016)。

2.头颈部癌症患者接受放疗或不接受高压氧治疗，高压氧组的生存率更高。最大的优势出现在较晚期的肿瘤中。

3.膀胱肿瘤中，膀胱三角区组织氧张力较高，高压氧可以增强化疗和放疗的联合效果(Akiya et al. 1988)。

HBO作为癌症放疗辅助手段的局限性：

1.只有在缺氧的情况下，HBO才有效。在有转移的情况下，HBO是无效的。

2.如果试图使肿瘤坏死，肿瘤血管被自发的或治疗性的封闭，氧气不能穿透存活的缺氧细胞。

3.在毛细血管间距离为125ųm的肿瘤中，约20%的肿瘤细胞处于缺氧状态(Vaupel et al. 1998)。即使有1%的肿瘤在治疗后存活，肿瘤还会再次生长。要彻底根除肿瘤，就需要进一步的治疗，超出人体耐受HBO的限度。

4.急性放射病患者高压氧治疗是禁忌的，因为它可能加重症状。

5.高压氧中毒可能发生，但维生素E和镁等保护剂可以减少氧中毒。